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中央农村工作会议系列解读⑨打通农技推广“最后一公里”******

　　作者：刘丽、孙炜琳，中国农业科学院农业经济与发展研究所

　　中央农村工作会议强调，要依靠科技和改革双轮驱动加快建设农业强国。党的二十大报告绘就了实现高水平农业科技自立自强的宏伟蓝图，中央农村工作会议进一步吹响了科技驱动农业强国建设的号角。科技驱动农业强国建设既要“顶天”，又要“立地”，既要着眼于世界前沿技术和基础研究，争取世界农业科技前沿领域的话语权，又要面向产业需求，让先进前沿的农业科技成果下沉进村、入户、到田，让农民学得会、用得上。农技推广作为连接科技和经济的关键环节，是将先进前沿的农业科技成果转化为现实生产力、促进农村经济高质量发展的重要利器。

　　一、打通农技推广“最后一公里”，对加快科技驱动农业强国建设意义重大

　　《“十四五”全国农业农村科技发展规划》指出，到2025年，我国农业科技整体实力稳居世界第一方阵，农业科技进步贡献率达到64%。要实现这一目标，在很大程度上取决于农技推广的效率和质量。中央农村工作会议强调要着力解决好农业科技创新体系中存在的各自为战、低水平重复、转化率不高等突出问题。数据显示，2019年我国农业科研院所以及农业高等院校的科技成果转化率分别为18.86%与16.79%；根据科学技术部“农业科技成果转化项目”数据统计，我国涉农企业科技成果转化率也不足50%。打通农技推广“最后一公里”将极大提高我国农业科技成果转化率，将更多的农业科技成果转化为现实生产力和农民收益，对于提升农业科技创新整体效能、加快科技驱动农业强国建设具有特别重要的意义。

　　二、打通农技推广“最后一公里”仍面临较多挑战

　　改革开放以来，经过多年建设，我国逐步建立起以政府公益性农技推广机构为主、以科研院所和高校为代表的准公益性推广机构和以农业社会化服务组织为代表的市场性推广机构多元共存的农技推广体系。农技推广体系不断改革创新，为当前农业科技进步贡献率超过61%发挥了关键支撑作用，为保障国家粮食安全、引领产业升级、推动农业现代化发展做出了突出贡献。近年来，随着农业生产新业态的不断涌现，广大农业生产主体对农业技术的需求呈现多样化，打通农技推广“最后一公里”仍面临较多挑战，主要表现在：

　　政府公益性农技推广机构投入不足，提供的农技服务内容及技术类型与农业生产的多样化需求匹配度不够。市场性农技推广机构服务范围覆盖面窄，服务群体较为分散，推广的技术相对单一，无法解决区域性产业发展面临的技术难题。政府公益性农技推广机构与市场性农技推广组织没有形成合力，力量分散。从整体来看，科技成果的市场转化机制尚不健全，农技推广模式较为单一，农技推广手段较为传统，运用大数据、云计算等现代信息技术手段不充分。

　　三、打通农技推广“最后一公里”，提升农业科技创新体系效能

　　构建多元互补、高效协同的农技推广体系。进一步深化建设以政府公益性推广机构为主导，以科研院所、高校、农业社会化服务组织等为补充的多元化农技推广体系，加快完善“一主多元”的基层农技推广服务网络。构建协同互补的农技推广运行机制，强化公益性农技推广机构与准公益性及市场性农技服务机构的有效对接，明确多元主体的角色定位与功能发挥，促进农业科技成果转化应用。坚持政府公益性推广体系的主导地位，加大基层农技推广投入，设立专项保障经费，强化政府农技推广的公益性职能。

　　立足产业需求，强化市场导向，全方位提高农技推广效率和质量。坚持立足农业生产一线，强化市场在农技推广的导向和筛选作用，加强政府公益性农技推广队伍建设，搭建基层农技推广人员和科技研发人员交流平台，切实提高基层农技推广水平。扎实推进农业社会化服务，以产业需求为基础，鼓励以“农资+服务”、技术托管、示范带动等多种方式开展农技服务，优化资源配置，加速实现技术服务的专业化。立足现代农业集约化、标准化特征，大力推广科技示范园区、科技小院、项目带动、企业参与等新兴技术推广模式，切实提高农业技术推广成效。

　　充分利用新手段、新平台推动农业科技与产业融合，成果与市场结合。加强科技服务载体和平台建设，搭建集“农技需求－交流培训－农资交易－技术服务”等为一体的农业技术服务数字化平台，为农业技术推广提供精准化、智能化服务，助推农业科技与产业融合。整合资源，以新电商平台为基础，健全市场转化机制，加速农业科技成果与市场结合，以市场反哺产业和科研，实现互惠互利、良性循环。利用互联网新媒体手段搭建与农业生产者的技术交流平台，建立低成本、高效率、便利化的反馈互动机制，提高农业技术推广效率。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）