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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

美大幅增加新财年国防预算******

　　美国2023财年国防预算计划为阿利伯克级驱逐舰提供22亿美元。图为正在维修的阿利伯克级“菲兹杰拉德”号驱逐舰。

　　近期，美国国会参众两院先后批准通过2023财年《国防授权法案》。根据这份法案，美国明年的国防预算将达到8580亿美元，创历史新高。分析人士认为，在当前经济状况不佳、财政赤字面临失控的情形下，美国仍大幅增加国防预算，不仅充分暴露其穷兵黩武的本质，也将对未来国际安全形势产生不容忽视的影响。

　　加大前沿军事技术研发力度

　　据悉，美国此次国防预算投入的重点领域包括人工智能、军用5G技术、量子计算与加密运用等，这些也是构成美军“联合全域指挥控制”作战概念的关键性技术。通常情况下，美国的国防预算开支包含两大部分。一部分由美国国防部支配，用于保持美军内部运转、维持美军全球军事行动、采购武器装备、开展颠覆性军事技术研发等，另一部分由美国能源部等单位支配，主要用于美核武库的维护和升级改造等。在此次公布的2023财年国防预算中，美国将用于颠覆性军事技术研发的经费提升至1301亿美元，比2022财年的1120亿美元增加181亿美元，增幅超过16%。

　　此外，由于美国拥有庞大的核武库，在2023财年国防预算中，核武器预算依然处于历年最高。美国计划投入63亿美元建造哥伦比亚级战略导弹核潜艇，投入50亿美元打造B-21轰炸机，投入36亿美元研制新一代陆基洲际弹道导弹，以不断提升“三位一体”核打击能力。同时，美国计划投入48亿美元用于升级核指挥控制系统，强调发挥战术核武器潜在的实战运用可能。

　　借口“大国竞争”提升战备能力

　　近期以来，美国先后发布《国家安全战略报告》《国家防务战略报告》等一系列战略文件，声称由于竞争对手的综合国力不断发展，导致美国的相对优势不断缩小，并强调应对“大国竞争”仍将是美国未来一段时期的主要任务目标。

　　从2023财年国防预算的分配可以看出，美国借口“大国竞争”提升战备能力的举措具有明确针对性。例如，为加强对俄罗斯的军事遏制，2023财年国防预算中专门列出一项“欧洲威慑倡议”，用以支撑对俄军事遏制活动，其中包括投入47亿美元用于高超音速武器研发，以弥补与俄罗斯“匕首”高超音速导弹的差距。此外，2023财年国防预算为所谓“太平洋威慑倡议”拨付61亿美元，以确保美国在亚太地区拥有足够战略资源和军事能力，具体包括提升驻太平洋地区美军导弹防御能力、部署陆基远程精确打击武器及增强驻太平洋地区美军的前沿部署态势等。

　　同时，美国还进一步优化美军装备结构体系，重点加大对远近程火力、各军种作战平台、作战网络、防空反导及战场基础设施等针对性战备能力的投入。例如，2023财年国防预算专门拨款80多亿美元采购高优先级弹药，包括1.2万余枚AGM-179空对地导弹、2万余枚精确制导火箭弹、1700余枚MGM-140“陆军战术导弹”、4000余枚远程反舰巡航导弹、2600余枚“鱼叉”反舰导弹、3500余枚“爱国者”防空导弹、6000余枚AIM-120空对空导弹及1500余枚“标准”-6中程防空导弹等。

　　穷兵黩武危害世界和平

　　纵观历史，美国一直痴迷于通过武力等手段扩张势力范围，谋求世界霸主地位。过去几十年里，美国一直在制造“假想敌”，幻想自己受到某种威胁，并以此为借口不断制造事端。例如，美国以“反恐”之名，将阿富汗、伊拉克、利比亚、叙利亚等国相继推向战场；美国不顾俄罗斯强烈反对，积极推进北约东扩，频繁对俄进行挑衅，最终引发俄乌冲突。

　　美国日益频繁的军事活动自然需要庞大的军费作为支撑。事实上，自2018财年起，美国的国防预算一直呈上升趋势，并逐渐进入增长“快车道”。拜登政府执政后，更加强调以技术优势获取装备和作战优势，扩大与竞争对手的军事代差，导致军费开支大幅提升。历史和现实都证明，穷兵黩武是破坏世界和平的最大祸源。可以预见，在持续高额军费开支的支撑下，未来美国的全球军事活动还将更加频繁。而美国这种通过无限增加军费开支来追求霸权和所谓绝对安全的做法，无异于缘木求鱼，不仅无益于地区安全形势，还会引发“连锁反应”，导致新一轮军备竞赛，给未来国际安全形势发展带来极大隐患。

　　（作者：方晓志，为国防科技大学国际关系学院副教授）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）